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基因魔剪,CRISPR大战落下帷幕
发布时间:2020-01-12 13:26
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原标题:“世纪判决”:张锋团队在CRISPR专利案中胜诉,裁定称双方“无专利冲突”

原标题:“基因魔剪”专利案维持原判:华裔科学家张锋所在机构又赢了

2012年,CRISPR-Cas9基因编辑技术横空出世。从那时起,这种划时代的技术在各个领域得到了广泛应用,并在各大顶级期刊发表了大量研究论文,可谓风光无两。随着CRISPR-Cas9系统逐渐趋于成熟,这一技术从学术共享走向商业化以及专利申请在所难免,围绕着“谁该获得革命性基因编辑技术专利权”的战争也拉开了帷幕。打官司的两方是美国加州大学伯克利分校生物学家Jennifer Doudna团队和美国哈佛大学-麻省理工学院Broad研究所最年轻实验室主任张锋团队。

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终于,缠讼 2 年半之久的“世纪发明”CRISPR-Cas9 基因编辑技术专利大案又有了重磅新判决。

今日,这一旷日持久的专利大战或将迎来“最终章”。美国时间2018年9月10日,美国联邦巡回上诉法院发布了一项重磅裁定,维持美国专利审判与上诉委员会的判决,将CRISPR基因组编辑专利授予Broad研究所。这一重磅消息再次将加州大学伯克利分校及其合作者打入了寒冬。2017年2月15日,PTAB曾作出关键裁决,将CRISPR-Cas9基因编辑专利判定给张锋及Broad研究所。

CRISPR技术先驱:George Church、Jennifer Doudna、张锋和 Emmanuelle Charpentier。

美国时间 2018 年 9 月 10 日,美国联邦巡回上诉法院(CAFC)宣布重磅裁定,裁定麻省理工学院张锋教授及其所属的 Broad 研究所拥有的 CRISPR 专利有效,这一决定也是维持了美国专利审判与上诉委员会(PTAB)在 2017 年 2 月的判决。而从专利案的另一团队加州大学伯克利分校及其合作者的角度来看,该裁定对多次主张张锋团队相关专利无效的他们无疑是一个打击。

张锋

在今天的一份声明中,Broad研究所表示,巡回法院的判决是“正确的”,并指出“PTAB的决定得到了充分证据的明确支持,并遵循了法律标准。” Broad研究所进一步表示,其研究团队已经与麻省理工学院和哈佛大学合作多年,致力于CRISPR工具的广泛应用,并呼吁所有机构能够“跳出诉讼”,共同努力,确保广泛、开放地获取这项革命性技术。

美国专利局审查与上诉委员会近日就CRISPR专利纠纷作出裁决,麻省理工学院和哈佛大学共同创建的布罗德研究所可继续保有此前获批的“基因剪刀”技术专利。这意味着这场价值数十亿美元的专利案纠纷以张锋一方获胜暂告一段落。

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6年前,新一代基因编辑技术“基因魔剪”CRISPR/Cas9问世,成为生物技术领域的“宠儿”。巨大的市场潜力引发了美国两个顶尖团队围绕CRISPR/Cas9技术的专利的漫长争夺。最新动态显示,华裔科学家张锋所在机构继续占据上风。

对于Broad研究所来说,这是一个格外重要的胜利。2018年1月,在申请欧洲专利时,Broad研究所遭遇挫折。欧洲专利局在技术层面拒绝了该机构对美国在欧洲CRISPR相关专利的临时申请的优先权。Broad研究所在今天发表的声明中强调,其持有的专利是用于真核细胞的基因组编辑技术,包括动物、人类和植物。而加州大学的申请是基于无细胞系统的研究。因此,双方基因编辑专利是互不干扰的不同主题。今日,张锋联合创立的基因编辑公司Editas总裁兼首席执行官Katrine Bosley也发表声明,指出公司对联邦巡回法院的决定感到满意,法院对PTAB裁决的肯定对Editas和Broad研究所十分有利,因为这重申了其知识产权的基础,并将对CRISPR药物研发具有深远意义。

因为争夺对象是价值数十亿美元的生命科学领域明星——CRISPR-Cas9,于是,这场专利官司广受关注。该基因编辑技术可以实现对DNA片段的敲除、加入等,在可预计的未来,将在治疗疑难杂症上大有市场。

(来源:美国联邦巡回区上诉法院)

当地时间9月10日,美国联邦巡回上诉法院(CAFC)发布了一项备受关注的裁定,维持美国专利审判与上诉委员会(PTAB)的判决,将CRISPR基因编辑专利授予麻省理工学院和哈佛大学的博德研究所(Broad Institute)。裁决认定,华裔科学家、博德研究所张锋等人的专利申请并没有干扰加州大学伯克利分校Jennifer Doudna和维也纳大学前科学家Emmanuelle Charpentier团队基于该技术申请的专利。

在今天的裁决公布后,加州大学法律总顾问及法律事务副总裁Charles Robinson指出,加州大学及其合作伙伴正在评估今天的裁决,以进行下一步法律选择,并且仍将寻求证据证明Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier是第一个发现并在植物和动物细胞中使用CRISPR的人。但有法律人士认为,虽然基于本次CAFC的决定,加州大学伯克利分校还可以到上诉法院或美国最高法院提出上诉,但高等法院是否会接受案件还未可知。该案件应该难以再提出新颖的法律问题,在没有被最高法院推翻的情况下,CAFC的决定或许将结束对美国Broad研究所持有CRISPR专利的法律质疑。两家学术机构之间前所未有的专利战可能即将结束。

2012年初,Emmanuelle Charpentier还是一位默默无闻的法国微生物学家,一天,她对一位老友Rodger Novak讲述了自己最近在瑞典于默奥大学的研究:一个新奇细菌免疫系统背后的机理。

上诉法院认为,张锋所属的博德研究所应当持有基因编辑突破性技术 CRISPR 的专利,加州大学伯克利分校寻求专利保护的论据被驳回。判决电子文件中表示,美国专利及商标局认为,博德研究所的发明与伯克利的申请涵盖不同范围,二者并不存在冲突

此前的当地时间2017年2月15日,美国专利审判与上诉委员会曾作出关键裁决,张锋所在机构博德研究所保留2014年获得的CRISPR专利权,与加州大学伯克利分校的专利申请没有冲突。

事件回顾

“她说,‘你对CRISPR怎么看?’”作为一家生物公司管理者的Novak回忆道,“但我完全不知道她在说什么。”

法院裁定认为,“专利审判和上诉委员会对事实证据进行了全面分析,并考虑了专家对双方和发明人的各种陈述,过去在该领域的失败和成功,同时提供了发明的证据,以及将 CRISPR-Cas9 延伸至新环境中应用的证据。”

这一决定是张锋及其联合创立的Editas Medicine公司的胜利,Editas Medicine旨在利用CRISPR开发治疗人类遗传疾病的疗法。同时也意味着另两家CRISPR领域的主要对手公司,即由Jennifer联合创立的Intellia Therapeutics公司和Emmanuelle联合创立的CRISPR Therapeutics公司的失利。

回顾整个事件,无论是张锋还是Jennifer Doudna,都可谓基因编辑技术的先驱者。2012年6月,Jennifer Doudna及瑞典于默奥大学Emmanuelle Charpentier的合作团队于Science杂志发表论文,首次报道运用CRISPR-Cas9系统在体外实现了DNA片段的切割。由于科学专利申请一般在论文发表前夕开始进行。2012年5月25日,加州大学伯克利分校率先向美国专利商标局提交了CRISPR专利申请。对于这种革命性技术,全世界研究者众多,张锋团队当然也没闲着。张峰在2013年发表重磅论文,阐述了CRISPR–Cas9系统在哺乳动物体内的应用。当然,张峰团队也于2012年12月12日提交了专利申请,申请对象是在哺乳动物细胞基因组上进行CRISPR-Cas9基因编辑这一方法。

CRISPR被称作规律间隔成簇短回文重复序列,是在一些细菌基因组内存在的一系列成簇排列的DNA序列,它源于细菌及古细菌中的一种后天免疫系统。而这些重复序列和很多能够侵入细菌的噬菌体的DNA序列相同。

专利局对此表示,两个团队都有权获得专利,因为他们所涉及的内容属于不同的领域。巡回区上诉法院认为专利局的决定是基于**“实质性证据”**。

在美申请专利纠纷回顾

尽管在申请时间上张锋晚了近7个月,但Jennifer Doudna并没有因此取得先机。反而,张锋通过缴纳70美元的快速审核通道,凭借能证明自己比Jennifer Doudna更早做出实验的记录本,在2014年4月15日得到批准,获得了USPTO关于CRISPR的第一个专利授权。Jennifer Doudna等人当然没有就此让步,他们认为张锋等人在申请专利过程中采取了“非正当竞争手段”,并积极寻找更多证据证明自己才是CRISPR的第一发现者,并向USPTO提出针对CRISPR专利归属的干预程序。

长期以来,科学家只能通过物理和化学诱变、同源重组等方式对DNA进行编辑。但这些方法都不够方便和精确。直到2012年,Charpentier和加州大学伯克利分校着名结构生物学家Jennifer Doudna合作,将CRISPR免疫系统变成一种能编辑基因的工具。随着论文在《科学》杂志发表,科学家确认CRISPR-Cas9系统在体外实验中能“定点”对DNA进行切割。

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CRISPR/Cas9技术始于2012年。当年6月,Jennifer发表利用原核生物的CRISPR系统在体外编辑试管中的DNA的论文。张锋实验室争分夺秒,在2012年10月向《科学》投稿,并于2013年1月3日在线发表,率先在真核生物细胞(包括人类细胞)上实现CRISPR基因编辑。

直到2017年2月15日,美国专利审判与上诉委员会作出裁决,判定Broad研究所申请的CRISPR/Cas9基因编辑专利,与加州大学伯克利分校研究者和欧洲合作者的CRISPR发现并不存在冲突,并用整整51页的文件解释了其判断的推理。换句话说,两家的研究发现并不重复,所申请的专利主题也不同,因此张锋将继续持有其2014年获批的CRISPR专利权。这场旷日持久的专利争夺战以张锋的巨大阶段性胜利得以暂时告一段。据报道,张锋的EDITAS公司当日股价大涨了近30%。

CRISPR技术具有成本低、易上手、效率高等优势,使得对基因的修剪改造“平民化”,因此风靡整个生物学界,它又被形象地称为“基因剪刀”。

图 | 本次案件法院意见书(来源:美国联邦巡回区上诉法院)

论文发表过程中,专利之争同时拉开帷幕。2012年5月25日,加州大学伯克利分校向美国专利商标局(USPTO)提交了与CRISPR相关的专利申请。同年12月12日,张锋与博德研究所也向美国专利商标局提交了申请,申请对象是在哺乳动物细胞的基因组上进行CRISPR/Cas9基因编辑这一方法。

虽然双方专利的主题不同,但是争的却大致相同。因此专利局需要考量的就是:谁的发明更具有突破性?作为CRISPR技术的先驱者,张锋和Jennifer Doudna都有各自的落脚点。Jennifer Doudna及加州大学伯克利分校认为,张锋只是其论文的诸多跟进者之一,将CRISPR运用到老鼠和人类细胞上只是其工作的进一步拓展;但张锋一方则表示,Jennifer Doudna只是预测CRISPR会在人类细胞上有效,自己是第一个将CRISPR运用到真核细胞中的人。对于到底哪部分工作更具突破性,可能不同人的理解也不尽相同。

同年11月,时任法国赛诺菲公司副主席的Novak与另一位老友、加拿大风投Shaun Foy讨论了CRISPR的商业化潜力。最终,Novak、Foy和Charpentier开始与其他CRISPR研究一线人员商讨公司创立事宜。

对于这一判决,加州大学伯克利分校认为,博德研究所只是使用“常规现成的工具”,在植物和动物中应用 CRISPR-Cas9 的六个研究小组之一。该大学表示正在考虑下一步如何选择,其中可能包括要求联邦巡回区上诉法院重新考虑决定或向美国最高法院提出请愿。“我们期待能够证明 Doudna 和 Charpentier 两位博士才是将这项技术首先使用在动物和植物细胞上的技术开拓者,这也是全球科学界的共识”,加州大学伯克利分校在另一份声明中表示。

值得一提是,尽管在申请时间上,张锋比Jennifer晚了近7个月,但由于专利申请周期长,且博德研究所通过缴纳70美元的快速审核通道,凭借能证明张锋比Jennifer更早做出实验的实验记录本,最终博德研究所在2014年4月15日获得了美国专利商标局关于CRISPR的第一个专利授权。

但加州大学伯克利分校于2017年4月份再次提起上诉,申请撤销PTAB的判决。加州大学伯克利分校表示,PTAB对Broad研究所拥有在真核生物中使用CRISPR-Cas9专利权的决定存在几个错误:该决定违反了美国最高法院的判决;PTAB采用了“一种狭隘且限制性的方法,忽略了某些关键证据”。为回应加州大学伯克利分校的上诉,Broad研究所也于去年10月提交了自己的诉讼,称其将“继续战斗”,并进一步声称加州大学伯克利分校没有提供“实质性证据”来支持PTAB发生重大法律错误的调查结果,或者PTAB在判决该案件时未能考虑某些证据。

“据我所知,我们是第一个真正想尝试聚集大家做些事的人。”现供职于德国马普学会传染生物学研究所的Charpentier说。当时,涉足该领域的人并不多,2012年仅有126篇有关CRISPR的论文发表,相比之下,去年则有2155篇。

博德研究所则发表声明说:“博德研究所和加州大学伯克利分校的专利和申请涉及不同的主题,因此不会相互干扰,除了诉讼之外,我们应当共同努力,确保这项变革性技术能够广泛、开放的获取。”

专利权限包括在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR。这意味着张锋拥有在除细菌之外的所有生物,包括老鼠、猪和人身上使用CRISPR的权力。

结 语

在与Doudna进行讨论后,他们又找到了另外两位CRISPR研究“大牛”:哈佛大学的George Church和他的前博士后、供职于布罗德研究所的张锋。张锋团队以真核生物为基础开展广泛的实验,2013年初,他们在《科学》杂志上发表了关于在体外将CRISPR基因编辑这一精确切割方法应用于小鼠和人类细胞的论文。Doudna在几周后,也发表了自己的独立研究结果。

“我们十分满意联邦巡回法院的决定,该决定肯定了专利审判和上诉委员会对博德研究所在 CRISPR-Cas9 基因组编辑方面的创新和基础工作授予专利的决定”,Editas Medicine CEO 兼董事长 Katrine Bosley 表示道。“这一决定对于 Editas 和博德研究所来说十分有利,因为它重申了我们知识产权基础的优势,并对生产 CRISPR 药物具有深远的意义。”

当然,Jennifer等人没有就此让步,她们认为张锋等人在申请专利过程中采取了“非正当竞争手段”,并积极寻找更多证据证明自己才是CRISPR的第一发现者,并向美国专利商标局提出针对CRISPR专利归属的干预程序。

基因编辑这项革命性的技术所蕴含的巨大科研和商业价值是不言而喻的,CRISPR-Cas9已经被世界各地的实验室用来改写基因组和重塑细胞,其在医学、农业和研究领域的潜在价值是无穷无尽的,竞争者之前互相“扯皮”也在情理之中。

“我们的一个目标是简化专利申请过程。”Charpentier说。但统一该领域的尝试最终失败。

Editas Medicine 是一家由张锋创办的基因编辑初创公司。此案中的一些 CRISPR-Cas9 专利已被博德研究所独家授权给 Editas Medicine。受此判决影响,Editas 公司股价大涨,最高涨幅达到近 8%。

2016年12月,博德研究所的律师在美国专利商标局称,双方发明了不同的东西。加州大学伯克利分校的专利申请只涉及了如何使用CRISPR/Cas9来编辑试管中的DNA,以及像细菌这样的原核生物。相比之下,博德研究所的专利则特别描述了在真核细胞中使用CRISPR/Cas9,其中包括植物、动物及人类。博德研究所认为,张锋等人的发明是独一无二的,可以单独申请专利。

对于实体公司来说,持有植物和动物细胞中的基因组编辑相关的知识产权的重要性毋庸置疑。在过去的一年中,Broad研究所已经基于其持有的CRISPR知识产权进行了多次许可交易,其中包括与Arcadia Biosciences合作开发、改善其核心作物的营养与生产力特性;与Syngenta在多种作物改良中进行了合作;与Macrogen合作建立临床前动物模型等。

随着基因魔剪商业价值的凸显,技术专利之战拉开帷幕。两家机构和Charpentier均声称自己拥有CRISPR-Cas9技术的专利。

Editas Medicine 的知识产权基础包括涵盖 CRISPR-Cas9 和 CRISPR-Cpf1(也称为 CRISPR-Cas12a)基因编辑的专利。这些专利广泛涵盖使用 CRISPR-Cas9 和 CRISPR-Cpf1 对包括所有人类细胞的真核细胞进行基因编辑。对于生产基于 CRISPR 的药物来说,成功编辑这种细胞是至关重要的。总体而言,Editas Medicine 公司拥有广泛的基础知识产权,涉及其基因组编辑平台的所有组成部分,以及产品支持和产品特定的知识产权。

加州大学伯克利分校的律师则认为,除使用对象不同外,就技术本身而言,在真核细胞中使用CRISPR/Cas9并不需要“特殊的材料”,因此博德研究所的专利与加州大学伯克利分校的申请存在冲突。

尽管CRISPR-Cas9仍然是研究人员的首选CRISPR系统,但随着科学家们研究的深入,其他系统可能也会越来越受欢迎。对于现在来说,这仍然是一个非常重要的案例。但对于未来,这可能会变得没那么重要了。来源:测序中国

实际上,2012年年底,布罗德研究所就向美国专利和商标局申请了快速追踪审核通道。2014年4月,USPTO将CRISPR-Cas9技术的专利颁发给布罗德研究所,而张锋则是该专利的发明者。专利权限包括在真核细胞或者任何有细胞核的物种中使用CRISPR。这意味着张锋拥有在除细菌之外的所有生物,包括老鼠、猪和人身上使用CRISPR的权利。

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然而,美国专利商标局没有认可加州大学伯克利分校方面的说法,认为布罗德的专利描述了一项明显不同的发明。这一决定阻止了干扰程序,并且使得确定CRISPR/Cas9的最初发明者变成无关紧要的前提。

但同年,Doudna和Charpentier获得了生命科学突破奖,她们关于CRISPR-Cas9开拓性的工作获得了极大的认可。而张锋却没有被列为共同发明人共享这一奖项。不过,张锋在2016年与她们一同分享了加拿大盖尔德纳奖。

图 | Jennifer Doudna(来源:维基百科)

更复杂的是,另一位CRISPR科学家、维尔纽斯大学的 Virginijus Šikšnys,恰好在加州大学伯克利分校于2012年申请专利的前几周,也申请了CRISPR/Cas9的专利。当加州大学伯克利分校和博德研究所处于纠纷之时,Virginijus的专利得到了批准并公开。

之后,加州大学伯克利分校申请USPTO介入,表示Doudna和Charpentier是CRISPR技术的最早发现者,在CRISPR上的专利申请与布罗德研究所已有专利冲突,认为该研究所2014年的专利无效。

CRISPR 即常间回文重复序列丛集关联蛋白系统,原本是一种源自细菌及古细菌中的一种获得性免疫系统,却意外成为了新的基因组编辑工具。短短两三年的时间,CRISPR 已发展成为生物学领域最炙手可热的研究工具之一。它不但丰富了我们对于细菌、古细菌生理机制的认知,更重要的是,人类可以利用它对基因进行改造

Jacob分析,“这有可能会让加州大学伯克利分校专利申请中留下的所谓"最先发明"这一点也被淹没。”

他们认为,张锋只是Doudna论文的跟进者之一,Doudna等人的研究涉及的范畴更广泛,对这项技术的研发具有奠基意义。但张锋一方表示,Doudna等人提出的是不同的专利声明,而他们首次将CRISPR运用到人类细胞中,从应用于原核细胞到真核细胞是一个“质”的跨越。

CRISPR 技术被媒体评为21世纪最有影响的十大技术之一,也被认为是最有潜力获得贝尔奖的技术之一。

专利之外的荣誉归谁

但实际上Doudna和Charpentier提交专利申请的时间比张锋早7个月。而张锋被首先授予专利最有可能的原因就是,申请了快速通道专利——在他递交申请短短6个月后授予了他知识产权。而且,为了证明自己是第一个在人体细胞中使用CRISPR-Cas的人,张锋提供了实验室笔记本快照,以此证明他在2012年年初就创建并运行了CRISPR-Cas系统。这早于Doudna等人提交专利申请的时间,甚至也早于她们发布研究成果的时间。

而近几年呈爆发式增长的 CRISPR 研究和应用都充分证明,这项技术会给整个人类社会带来非常大的变革,无论是粮食生产还是医疗保健,其都可能引发革命性的变化。因此,这项技术的商业价值是不言而喻的。也正因为关系到其所有权和商业化开发的利益,两大研究阵营开始了其漫长的对峙,双方的专利大战也一直是全世界都在关注的焦点。

才此前美国专利审判与上诉委员会于2017年2月15日作出关键裁决之后,加州大学伯克利分校就美国专利商标局的决定向美国联邦巡回上诉法院提起上诉。联邦巡回上诉法院于2018年4月受理了此案。

于是,2016年1月,USPTO展开调查,并于2017年2月15日作出裁决。专利审判和上诉委员会3名法官作出法庭裁决,认为布罗德研究所在2014年获得的CRISPR的技术专利权与加州大学伯克利分校提交的专利申请是不同专利,前者不受后者专利申请影响。这认可了布罗德研究所拥有其开发的CRISPR基因编辑工具的专利权。

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此番联邦巡回上诉法院作出裁决之后,加州大学伯克利分校可以要求联邦巡回上诉法院重新审理,或者试图将案件提交至美国联邦最高法院。

而加州大学伯克利分校当天发表声明称,他们可能将继续上诉。布罗德研究所则表示,法庭裁决确认了双方申请的专利不同,互不侵权。

图 | Emmanuelle Charpentier(来源:维基百科)

不过,长期密切关注此案的纽约法学院Jacob Sherkow教授表示,上述两种情况都不太可能发生,因为没有新的法律问题出现,“这几乎肯定宣告了这一专利纠纷的结束。”

据悉,Dougna则表示将继续申请专利,而且很可能会成功。其专利将覆盖所有的细胞,而张锋的专利只是覆盖植物和动物细胞。

2012 年,Jennifer Duadna 和她的团队最先在 Science 杂志上报道了利用 CRISPR 进行基因组编辑的技术,论文阐明了 Cas9 酶可以定向切割离体 DNA 的特殊位点。团队的专利申请的优先日期是 2012 年 5 月 25 日。

Jacob 说,“即便你不认同,PTAB的决定仍然是彻底且合理的,因此联邦巡回上诉法院除了肯定它之外,没有什么可做的。”

本次专利纠纷不仅将决定名誉归属,其背后是巨大的商业利益。对于几家希望用CRISPR进行疾病治疗的公司来说,可谓是“几家欢喜几家愁”。裁决后,张锋、Church和Doudna创立的、已经公开募股的Editas Medicine股价大涨。此外,Charpentier、Novak、Foy和哈佛大学的Chad Cowan成立了CRISPR Therapeutics公司。

2013 年,张锋和他的团队同样在 Science 杂志发表研究成果,介绍了 CRISPR 技术在哺乳动物机体中的应用,并在 2013 年 10 月提出了 CRISPR-Cas9 技术的专利申请。团队的专利申请的优先日期是 2012 年 12 月 12 日。

值得注意的是,裁决中提到的“不受干涉”意味着联邦巡回上诉法院法院从来没有就究竟谁是CRISPR/Cas9的最初发明者辩论过,而这恰恰是加州大学伯克利分校最想得到公正答案的问题。

这些公司虽然强调自己有独特的发展路径和商业策略,但它们也存在重叠部分。例如,CRISPR Therapeutics和Editas Medicine都将贫血症和杜氏肌营养不良置于优先位置。但在布罗德研究所获得专利数周后,Doudna离开了Editas Medicine,之后创立了Intellia。

但和 Duadna 团队不一样的是,张锋的这一次研究还申请了适用专利加速审查的机制来加快专利申请速度,适用该程序的专利申请可以在 12 个月内获得批准。该加速机制由美国专利与商标局 (UnitedStates Patent and Trademark Office, USPTO) 建立,目的是鼓励和支持创新发明。

赢得专利之争的博德研究所则在裁决后的一份声明中敦促,“现在是所有机构跳出诉讼的时候了。”并呼吁所有机构共同努力,确保这项革命性技术更广泛、开放地被应用。

此外,Church表示,在哈佛大学Cowan和Kiran Musunuru研究组于2013年发文称CRISPR远优于现有基因编辑工具后,该领域吸引了大笔投资,孵化了许多新企业和新竞争对手。

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尽管博德研究所让学校和非盈利性研究人员免费使用CRISPR/Cas9工具,但这份判决将如何影响Intellia Therapeutics公司和CRISPR Therapeutics公司的未来前景,目前尚不清晰。

例如,科学家商业化了转录激活样效应因子核酸酶技术。这些嵌合核酸酶由两部分组成—— 一个可编码的序列特异性DNA结合模块与一个非特异性的DNA切割结构域。通过诱导DNA双链断裂,刺激容易出错的非同源末端连接或在特定基因所在的位置进行的同源定向修复,TALEN和ZFN能够完成一系列遗传学编辑修饰操作。

图 | 张锋(来源:MIT Technology Review)

不过,尽管加州大学伯克利分校在美国战场上失利,但在欧洲、中国则均取得了CRISPR/Cas9的专利。

CRISPR技术也在不断发展。去年,研究人员描述了酶Cas9的一种潜在替代者——来自土拉热弗朗西丝菌的CRISPR结合蛋白Cpf1。Cpf1表现出双重切割活性:不仅切割DNA,而且也切割RNA。这一发现提供了一种新的序列特异性基因组编辑方法,还可能便于一次对多种靶位点进行编辑,即多重编辑。

到了 2014 年 4 月 15 日,USPTO 通过专利加速审查程序授予张锋以及其所属的 博德 研究所基于 CRISPR-Cas9 系统的基因编辑技术专利,其中包括多项广泛涉及 CRISPR-Cas9 在真核细胞中进行修改的基础专利。,而由加州伯克利团队提出的专利申请仍在审查之中。

2018年2月,欧洲专利局(EPO)撤回Broad研究所的一项CRISPR/Cas9核心专利(EP2771468),原因有三:专利缺乏新颖性;优先权日确定不合规;张锋团队和洛克菲勒大学Luciano Marraffini之间的纠纷。而加州大学伯克利分校的CRISPR专利(EP13793997B1)则被EPO获批,包括将CRISPR用于原核生物细胞、原核生物、真核生物细胞和真核生物。

不过,“到目前为止,CRISPR只是另一把剪刀。”Church说。当然,CRISPR/Cas9系统也存在缺陷,例如,有可能在非目标位点进行酶切,从而导致脱靶,如此可能引发癌症而非治愈癌症。而且,传统基因疗法面对的许多难题也是CRISPR发展的障碍:基因编辑的细胞会死亡、病毒载体的递送能力限制着基因编辑的效力。

随后,加州伯克利团队对此专利授予行为提出异议,他们认为,张锋等人在申请专利过程中采取了“非正当竞争手段”,自己才应该是 CRISPR-Cas9 技术的专利所有人。关于 CRISPR-Cas9 技术专利的争夺战由此拉开序幕。

此外,加州大学伯克利分校的科学家们还发明了CRISPR的新版本,它可以替代被博德研究所掌控的现行方案。

ZFN技术先行者、犹他大学Dana Carroll则表示,没有理由认为CRISPR将比其他应用技术更快成功。目前,尚不清楚在转基因农作物和家畜方面,CRISPR是否将比其他基因编辑技术更有优势。这将取决于政府管理者是否将豁免CRISPR编辑生物。

同样是 CRISPR 技术的先驱者,张锋团队和 Doudna 团队都对这一技术做出了非常大的贡献。但是,Jennifer Doudna 及加州大学伯克利分校的看法是,他们是 CRISPR 技术的原创者,张锋和他的麻省理工团队只是将他们发明的技术进一步应用到老鼠和人类细胞上。

专利之外,科学界又是如何看待CRISPR工具的发明?

而张锋团队认为,Jennifer Doudna 提出了 CRISPR 可能会在人类细胞上起作用,张锋团队是首个将 CRISPR 运用到真核细胞中的组织。双方的争议点可以简单理解为,Doudna 团队提出“原创想法”和张锋团队将其“付诸实践”,而无论想法还是实践,二者都是获得科学发明专利的两个关键要素,其中究竟哪一方对该技术的贡献更大,确实是一个难以回答的问题。

Jacob称,历史将如何记载CRISPR的发明者,“科学奖项会说明一切”。目前,Jennifer和Emmanuelle均获得了著名的科学奖项,包括世界奖金额度最高、被誉为“科学界奥斯卡奖”的科学突破奖突,以及卡夫里科学奖(Kavli Prize)。

更复杂的是,两个团队之所以会有这样的争议也在于 2013 年美国修订了其专利法,专利权授予的基本原则由 2013 年以前的“先发明者得”变成“先申请者得”。两个团队申请专利的时间都在专利法修订之前,此案如果按“先发明者得”的标准 进行审理,最终的归属取决于双方谁能够证明自己是此项技术的最先发明人。而如果适用“先申请者得”的原则,最终的归属取决于双方谁能够证明自己是此项技术的最先申请者。但无论是哪个原则,这场专利争夺战的胜利最终取决于大量证明材料的准备是否充分、证据是否相比对方更具有说服力等专业问题。

“卡夫里科学奖让你知道,科学团体最看重的是什么。”Jacob补充道,“专利纠纷的裁决只会让科学家们在心中断定,专利法根本不符合科学发现和发明的实际过程。”

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作者:澎湃新闻 贺梨萍返回搜狐,查看更多

图 | Editas Medicine (来源:Editas Medicine )

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2016 年 1 月 11 日,USPTO 宣布启动抵触审查程序 (interference proceeding),重新审核 双方的 CRISPR 技术的专利申请。到了 2017 年 2 月 15 日,美国专利审判与上诉委员会(PTAB)裁定,张锋团队的专利与 Doudna 的发现并不存在冲突,张锋所属的博德研究所保留其 CRISPR-Cas9 的专利权。这一决定至关重要,同时也是对博德研究所在基因编辑技术变革领域的地位的一种肯定。裁决后,Editas Medicine股价大涨20%以上。

但 2 个月后,加州大学伯克利分校再次提起上诉,申请撤销 PTAB 的判决。为回应这一上诉,博德研究所也于 2017 年 10 月提交诉讼,称将“继续战斗”。

直到今日凌晨,此次专利之争又迎来新的赛点。但正如上文所说,加州大学伯克利分校仍会继续上诉。我们也可以看出来,两大阵营各自都对 CRISPR-Cas9 技术专利势在必得,因此即使法院作出判决,败诉一方也必会上诉,此案很有可能还会有新的结局。

在此前接受《麻省理工科技评论》专访时,张锋也曾对 CRISPR 专利问题进行过表态。他认为,专利对于 CRISPR 帮助很大。

CRISPR 专利的重要意义之一在于它能帮助推广 CRISPR 的应用。我们虽然也从 CRISPR 的专利的确获得了一些金钱,不过这些金钱都是用来支持和发展下一阶段的研究以及其他相关研究以及一些新工具的开发,也将用于一切能够推动 CRISPR 发展的研究”,他说。

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(来源:MIT Technology Review)

由于目前市面上的大多数产品都是与农业相关,但这项技术的真正的价值在于人类治疗领域,所以目前这一技术的价值还难以计算。但目前,投资者已投资了数百万美元用于开发与 CRISPR-Cas9 技术相关的药品和农作物,这些投资者密切关注此案进展。

在获得了博德研究所和伯克利大学的许可的情况下,陶氏化学公司正在利用 CRISPR 技术种植玉米和大豆作物,这些作物可以在不使用化学杀虫剂的情况下驱除昆虫,且对除草剂的耐受力更强。

Emmanuelle Charpentier 创立的 Crispr Therapeutics AG,以及 Intellia Therapeutics 公司已经获准使用伯克利大学的技术,而 Editas Medicine Inc. 则使用博德研究所的发明。这些公司也都凭借各自的工作寻求专利。

事件发生后,Crispr Therapeutics 股价下跌 5.3%,Intellia Therapeutics 下跌 2.5%。在削减收益之前,Editas Medicines Inc. 上涨了 6.8%。

Editas 首席执行官 Katrine Bosley 在一份声明中说:“此次判决对 Editas 和博德研究所都非常有利,因为它重申了我们知识产权基础的优势,这对制造 CRISPR 药物有非常深远的影响。”

华盛顿保罗·黑斯廷斯的的专利律师 Michael Stramiello 说,法院裁定了双方的发明之间存在较大的差异,因此没有明确决定谁才是 CRISPR-Cas9 的最初发明者。

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(来源:MIT Technology Review)

联邦巡回法院指出,不管他们的主张是否具有可专利性差异,此次判决都无法支持他们主张的合法性。这意味着此后双方还将可能出现法律纠纷,而且短期内还很难有最终结果。此外,我们将很有可能出现交叉许可的情况。

虽然目前来看,CRISPR-Cas9 是工业界和学术界的首选,随着科学的发展,或许会出现新的替代技术可对基因进行更加高效的编辑。如纽约法学院法律学者 Jacob Sherkow 对 Nature 所述,对现在来说这是一个非常重要的案例,但对未来而言,也许此案将不再重要。

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