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我校侯圣陶课题组首次发现并阐述植物抗逆境激素在动物大脑内功能,新小分子药物或可治疗脑卒中病
发布时间:2020-05-15 05:34
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新闻中心讯 复旦大学医学神经生物学国家重点实验室、脑科学研究院赵冰樵教授带领其研究团队,经3年多艰苦攻关首次发现,脑内一种名叫“caspase-3”的分子,一旦被激活,不仅在人的脑卒中发生初期起“细胞杀手”的作用,而且在脑卒中的恢复期继续起“破坏作用” ;但更重要的是,该研究团队发现药物可以抑制caspase-3的破坏作用,从而促进脑卒中后神经干细胞的再生。目前该成果已刊登在最新一期的著名学术期刊《干细胞》(Stem Cells)杂志上,引起世界医学界关注。

新小分子药物或可治疗脑卒中病 《自然医学》近期发表了南京医科大学药学院朱东亚教授等题为阻断缺血诱导的nNOS与PSD95相互作用治疗脑缺血损伤的论文。该研究发现了一个治疗脑卒中的新药物作用靶点,研究了一种有效且能避免副作用的小分子药物。该杂志社特邀该领域的科学家为此发表评论,称小分子药物ZL-006的出现让我们看到了脑卒中等神经系统疾病治疗的新曙光。众所周知,脑卒中是一种死亡率高、致残率高的常见病、多发病,严重危害人类的生命和健康。由于脑组织结构精细复杂,对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱,迄今临床上疗效确切的治疗药物还比较少。根据国际上的研究成果,脑卒中病理现象的产生可能与细胞浆内的神经元型一氧化氮合酶与细胞膜上的突触后密度蛋白相结合有关。N-甲基-D-天门冬氨酸受体介导的神经元型一氧化氮合酶激活是神经元兴奋性毒性发生的关键事件,围绕这两个靶分子开发了许多药物。但由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能,对它们的直接干预往往导致严重的副作用。朱东亚教授课题组由此展开思考:如果阻断了这种结合,那么能否使神经细胞免受损伤?在经过一系列复杂的动物和细胞实验之后,这种设想得到了验证。药物作用的机理听上去简单,但实施起来却并非一帆风顺。从蛋白间结合的角度进行抗脑卒中药物的研究非常困难,在世界范围也鲜有先例可循。这是前人从未攻破过的领域,朱东亚课题组进行了大胆的尝试。通过研究发现,缺血诱导的nNOS与突触后密度蛋白PSD95耦联是脑缺血损伤的关键分子机制。在神经元中过表达nNOS的N-端结构域阻断这种耦联能有效保护脑缺血损伤。在分析nNOS与PSD95相互作用的化学和分子力学机制的基础上,课题组设计了一百多种化合物,并最终筛选得到有较好药理活性的化合物ZL006一种一端亲水另一端疏水的小分子化合物。通过动物及细胞实验验证,该化合物确实可以阻断两蛋白的结合,而且在若干种脑卒中模型中都显示了它的疗效,更为重要的是,实验已经证实这种药物不仅具有较好的脑缺血保护作用,而且避免了直接干预NMDAR或nNOS带来的副作用,如学习记忆障等,也不会导致动物具有进攻性等行为异常,不具有其他药物针对受体的副作用。过去我们习惯从药到药的研究,研究药学的人对医学了解不足,而研究医学的人又对药学知之甚少,这是药物研究的困难所在,朱东亚教授说,现在我们的研究成果是在关注表象的同时,注重探究深层次的机理,在源头阻止病变的发生,而不是片面强调利用现有靶点,这将是人类研发药物的全新理念。该研究的贡献不一定直接给临床提供一种药物,而在于提出了一种理念,或许国内外同行们借鉴了这种理念能研发出更好的药物造福脑卒中患者。可以预见,该研究结果对脑缺血损伤的分子病理机制及抗脑卒中新药的研究均有重要影响。该研究得到了国家自然科学基金、江苏省教育厅、科技厅和教育部博士点基金项目的资助。更多阅读《自然医学》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

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这一研究工作得到了来自国家自然基金面上项目,国家神经科学重点实验室开放课题,深圳市科创委基础研究项目等支持, 同时也得到了加拿大国家研究院植物研究所的合作支持。

脑卒中所造成的神经功能障碍,临床上至今尚无有效的治疗手段。近年来的研究发现,成年大脑中风后有神经再生的能力,人一旦中风,这些新生的神经干细胞会 “主动”迁移到脑损伤区的周边, 并“分化”为成熟的神经细胞后参与脑功能的修复工作。但是,脑损伤后,这些新生的神经干细胞的存活能力和形成成熟神经细胞的能力都非常有限, 而且把神经干细胞移植到脑内,其迁移、分化和整合到正常的神经元网络中也十分困难。因此,脑卒中后神经干细胞再生和分化机制研究,以及如何促进神经元的有效新生, 如何重塑脑中风后受损的神经功能一直是困扰脑中风研究领域的重大瓶颈问题。

我校颜光美教授课题组发现内源性小分子胆甾烷三醇具有显著神经元保护作用

供稿:脑科学研究中心

赵冰樵研究团队从“Caspase-3在脑卒中后为何被激活?”这一命题入手,经3年多研究首次发现,原来被称为“细胞杀手”的caspase-3是脑内神经干细胞再生的重要抑制分子,也是一种关键的导致正常细胞死亡的执行因子。但是,赵冰樵研究团队在研究中意外发现,脑卒中虽然引起“caspase-3”在小鼠脑内神经干细胞中大量聚集,即便采用多种实验手段,这些caspase-3也并不执行让细胞凋亡的功能。那么caspase-3到底起什么作用呢? 后来他们的进一步研究证实,使用药物可以抑制caspase-3的活性,从而促进脑卒中后神经干细胞的再生 , 并可加快新生神经干细胞向成熟神经细胞即神经元的转化, 从而协助脑损伤后的功能修复,而神经元在修复过程中是起主导作用的一类神经细胞。


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以往的研究仅证明抑制caspase-3的活性后,对急性脑卒中具有保护作用, 但赵冰樵研究团队的研究结果进一步证明caspase-3在脑卒中后继续有“破坏作用”。该成果不但对临床上如何促进脑卒中后的神经再生, 而且对开发既保护脑损伤,又促进脑损伤后功能重塑、找到新型治疗药物新靶点具有重要意义。

我校颜光美教授课题组于8月20 日在神经科学领域国际期刊《Journal of Neuroscience》( 脑卒中是严重危害人类健康的多发性疾病,具有很高的病死率和致残率,而且一直缺乏疗效确切的药物。颜光美教授课题组发现,胆固醇代谢的内源性小分子胆甾烷三醇(cholestane-3β, 5α, 6β-triol)是一种天然的兴奋性氨基酸受体负性调节物,具有对体外培养的脊髓运动神经元、大脑皮质神经元及小脑颗粒神经元的保护功能。整体动物实验表明,对兔急性脊髓缺血损伤及大鼠局灶性脑缺血损伤都表现出显著的神经保护作用。这些结果表明,胆固醇代谢小分子可能组成一个内源性神经元保护系统。同时,研究发现,传统用于中风的中药天然牛黄及人类胆结石中存在治疗量的胆甾烷三醇。因此,牛黄的神经保护作用的主要物质基础可能包括胆甾烷三醇及其同系物。 该研究成果对阐明机体内源性神经元保护机制、揭示牛黄的抗脑中风有效成分和研发新型神经保护药都具有重要意义。基于上述研究,颜光美课题组已经完成了一项1.1类新药的临床前研究工作,预期一年内此种新药将进入临床试验。

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稿件来源:中山医学院 | 作者:中山医学院 | 编辑:金凤 | 发布日期:2014-09-02 | 阅读次数:

这些令人振奋的新发现,打开了探讨植物应激激素在动物大脑的功能和作用之门,展示了动、植物有可能利用同样的分子和机制来应激、抗逆。 研究植物应激激素在动物神经系统的功能和作用是一个崭新的方向, 目前国内外上未见报道, 对探讨动物应激机制进化具有深远的理论和创新意义,同时,也提供认识大脑出血、缺血性卒中所引起的神经细胞功能损伤的分子机制提供新的途径,为发现新的药物靶点和生物学标志物提供理论依据。与此相关研究迄今未见文献报道,具有较高的前沿性、技术创新性和科学研究价值。

目前,临床治疗脑卒中的药物除了临床使用时间窗极为有限的通栓药tPA(tissue Plasminogen Activator)之外,并无其他有效的神经细胞保护剂,也没有具有促进神经功能恢复的治疗药物。脑卒中病发后的治疗时间窗极短; 如果错过,将导致不可逆神经细胞损伤,且通栓药物也失去其功效。因此,探索脑卒中诱发的内源性神经保护分子和机理, 深入理解大脑自我保护机制、发现保护神经细胞的药物靶点和开发有效的治疗脑卒中的方法,是脑卒中疾病研究的重点和热点问题。

mg娱乐游戏平台,mg游戏网站,侯圣陶教授团队经过3年的研究,首次证明植物中出现的抗逆境激素红花菜豆酸在动物大脑内大量存在,是脑损伤诱发的内源性应激保护分子。课题组在人、大鼠和小鼠脑组织以及脑脊液里发现了大量的红花菜豆酸,而且红花菜豆酸的含量随着脑缺血、缺氧损伤的时间而迅速上升。通过质谱比较分析后发现大脑里的PA都来自内源性脑组织而并非来自食物。免疫组化分析发现大脑的PA主要来源于脉络丛,这个发现也解释了为什么红花菜豆酸在脑脊液内的含量高出脑间质组织。尤其重要的是,脑缺血缺氧造成的红花菜豆酸升高具有神经保护作用。课题组通过电生理等手段初步确定了红花菜豆酸的神经保护作用的分子机理。该团队的相关文章最近在生命科学世界一流期刊Journal of Biological Chemistry上发表。 该期刊也是Nature Index收录的68本刊物之一。

植物的抗逆境能力众所周知,比如抗干旱、抗高盐、抗高温、抗低氧等。其体内产生的抗逆境激素是调节植物生长和发育、促进脱落和休眠、加速衰老和节约水分等过程的关键分子。那么动物除了使用逃避等方法抗逆境外,是否也利用与植物相同的机制抵抗来自内外界的不利因素哪?最近,南方科技大学生物系、神经与认知科学研究中心侯圣陶教授课题组在这令人关注的研究领域取得成果。

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脑卒中已经成为严重危害人类健康的三大疾病之一。世界卫生组织WHO最新数据表明,全球每6秒钟就有一个人发生脑卒中,其中75%以上患者致残,如偏瘫、失语、失明等。脑卒中具有四高特点:高发病率、高死亡率、高复发率和高致残率,已经成为严重威胁居民健康水平的重大疾病。中国是全世界脑血管病死亡率最高的国家(甚至高出欧美国家4倍),据卫生部疾控局2011年数据表明,中国脑卒中正以每年接近9%的速度上升,它已经成为中国位居第一的致病死因。脑卒中每年造成的各种直接和间接经济损失高达数百亿元,成为家庭和中国公共卫生事业的巨大经济负担。因此,积极开展治疗脑卒中的研究,阐明脑卒中发生、发展的深层分子机制,确定脑卒中诱发脑损伤生物学标志物、寻找有效治疗脑卒中的方法与手段是国家实现全面小康事业刻不容缓的目标之一。

mg娱乐游戏平台 5图: 小鼠大脑脑室内脉络丛含有大量红花菜豆酸